Van sigarettenrook naar ‘wind’ signalering
Roken is de voornaamste risicofactor voor het ontwikkelen van chronisch obstructief longlijden (COPD); een longaandoening gekarakteriseerd door een met de jaren verslechterende longfunctie. Het verlies van longfunctie wordt toegedicht aan de schade die ontstekingsprocessen in het longweefsel teweegbrengen.
De extracellulaire matrix (ecm) is een samenstel van voornamelijk eiwitten die worden uitgescheiden door cellen, vooral door fibroblasten, en die als het ware het cement vormen tussen cellen in weefsels. In de longen van COPD patiënten kun je gebieden vinden waar geen ecm meer aanwezig is en dus ook geen cellen (emfyseem), alsook gebieden waar de ecm verdikt is, zogenaamde verbindweefseling (fibrose). De afwezigheid van de ecm geeft vooral een effectief verlies aan longblaasjes, daar waar de gasuitwisseling plaatsvindt en dus cruciaal voor een goede zuurstofopname. De verdikte ecm zorgt ervoor dat de elasticiteit van de luchtwegen is aangetast waardoor het ademen moeilijker wordt.
In een recente studie dragen Baarsma en collega’s (Plos One, vol 6, issue 9, e25450, september 2011) bewijs aan dat fibroblasten van COPD patiënten verschillen van die van niet-COPD patiënten wat betreft een regelmechanisme dat onder andere de productie van ecm reguleert. Het regelmechanisme is de WNT (spreek uit ‘wind’) signaleringscascade waarin het b-catenin de aanjager is van een verandering van de fibroblasten in myofibroblasten en van de productie van ecm componenten. In experimenten met een fibroblast cellijn laten de auteurs zien dat een belangrijke mediator die verhoogd aanwezig is in de longen van COPD patiënten, het TGF beta1, ook via het b-catenin het functioneren van fibroblasten verandert. Erg interessant zijn hun bevindingen met fibroblasten verzameld uit stukjes longweefsel van patiënten met COPD en van niet-COPD patiënten. Zij vonden vooral dat in reactie op TGF beta1, verschillende componenten uit de WNT signaleringscascade in hogere mate tot expressie kwamen in fibroblasten van COPD patiënten dan in die van niet-COPDers. Tevens zagen zij ook dat dat functionele consequenties had in de zin dat die cellen ook meer van een ecm component, het fibronectine, uitscheidde. Helaas werd uit het artikel niet duidelijk of een verhoogde b-catenin expressie direct gecorreleerd was met een verhoogde fibronectine expressie.
Deze bevindingen onderbouwen de rol van de WNT signaleringscascade in structurele veranderingen in de longen van COPD patiënten en bieden tevens therapeutische opties om te voorkomen dat die structurele veranderingen optreden. Opmerkelijk is ook dat de fibroblasten uit longweefsel werden geïsoleerd dat microscopisch niet aangedaan was, en dat de fibroblasten gekweekt kunnen worden en daarbij hun onderscheidend verschil behouden. Dit suggereert dat fibroblasten in de longen van patiënten met COPD intrinsiek anders zijn dan die van de geteste controle groep, en dat de verschillen pas echt aan het licht komen als er locaal TGF beta1 wordt geproduceerd. Er zijn ook andere ziekten met verbindweefseling zoals idiopathische pulmonaire fibrose en astma, waar ook een rol voor het WNT signaleringscascade is toebedeeld; de vraag is natuurlijk of dit verschilt van wat bij COPD wordt gezien.
De verschillen tussen fibroblasten van COPD patiënten en niet-COPDers waren weliswaar significant, maar niet extreem groot en sommige waarden in de COPD groep kwamen overeen met die van niet-COPDers. Het is belangrijk om de aantallen bestudeerde COPD patiënten (5 met COPD stadium II en 6 met stadium IV) uit te breiden, al was het alleen maar om te zien of er mogelijk twee groepen zijn, patiënten met en zonder duidelijke afwijkingen in de WNT signaleringscascade.
Rene Lutter, Afd. Longziekten, AMC
